丁基胶塞的膜技术及应用

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丁基胶塞的膜技术及应用
    尽管丁基橡胶瓶塞的内在洁净度、化学稳定性、气密性、生物性能都很好，但是因配方复杂及所加原材料浓度梯度的关系，与一些分子活性比较强的药物封装后，被药物吸收、吸附、浸出、渗透，产生了胶塞与药物的相容性问题，比较突出的是部分头孢菌素类、部分大输液类、以及较多中药注射液制剂等。所以通过选用一种惰性柔软涂层，覆盖在胶塞表面，隔离药品与橡胶瓶塞的直接接触，这样可以明显改善与药物的相容性。
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    今天，丁基橡胶瓶塞所使用到的各种合适膜材是国内外丁基胶塞生产厂家技术人员花费心思谋取的。
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- R3 _/ ~' b" M/ C5 R    本文就丁基胶塞的膜技术现状与发展趋势做一简单表述，供各位同仁参阅，望对大家有所启发。

3 Z8 v" ^6 j! `) `- u) H# c& _2 o7 e, n一．丁基胶塞的膜技术现状

    丁基胶塞覆膜以后因其众多的优势：譬如通过在胶塞表面形成一层膜，可有效减少胶塞与药物之间的吸收、吸附、浸出、渗透，提高药物的长期稳定性；提高胶塞的机械润滑性；大大减少由于硅油造成药液中不溶性微粒数量的增加。
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    在国外，由于丁基胶塞的生产技术发展时间比较长，如日本1957年开始生产丁基橡胶瓶塞，欧美各个经济发达国家也均于1970年初实现批量生产药用丁基橡胶瓶塞；在国内，直到1992年材开始批量生产药用丁基橡胶瓶塞。同时，丁基胶塞的覆膜技术国外发展的时间较早，技术相对成熟一些，如美国The West Company西氏公司、日本大协日硝公司、比利时Helvoet公司等，都有各种不同样式的覆膜丁基胶塞，而且均具有批量生产的能力。在国内，由于丁基胶塞的膜技术发展相对较晚，能够批量生产覆膜丁基胶塞而且产品质量比较稳定的厂家并不多，但国内丁基胶塞厂家的技术人员经过大量的试验，不断摸索交流，也有一些厂家可以批量生产出来质量比较稳定的覆膜丁基胶塞，经过药厂的长期稳定性试验，与相关药液的长期稳定性反映结果良好，而且根据国家局13号令的相关要求，正在进行新型药包材的注册工作。下面就覆膜丁基胶塞的膜材要求、膜材的种类、各种覆膜工艺及特点作一介绍。

/ j$ d9 U- G# E" V, H（一）对覆膜丁基胶塞的膜材料的要求

    1）、极低的气体透过性。
    2）、极强的耐水蒸气透过性。
: K) z$ a4 m9 S6 }0 z    3）、很高的耐化学药品性。
    4）、很高的耐热老化性。
    5）、具有很高的内在洁净度。
( f" \& h8 Y9 m% y# i    6）、很好的耐臭氧及耐候性。
4 b; b. }. `, ?6 x: @    7）、稳定的辐射消毒性。
    8）、应无毒、无味、无污染性。
    9）、应具有较好的弹性。
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（二）常用的覆膜材料

    根据覆膜材料的特点，最常用的覆膜材料有以下几种：
    聚二甲基硅氧烷膜
    聚对二甲苯膜
5 k6 G$ v9 K5 V    聚Teflon、ETFE膜
4 e: V, Z! h7 Q    聚酯膜等。
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（三）覆膜丁基胶塞的各种覆膜工艺简介
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* S- \: f3 {: ]- R8 r1、贴膜技术
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' U# r( C/ Y0 b) J" z! x    该技术所用膜材多为聚ETFE膜、Teflon膜、聚乙烯膜和聚丙烯膜等。其中，膜Teflon是一种惰性材料,其技术产品用于食品和医药工业已获美国食品和药物管理局（FDA）的认可。它的材料特性表述为氟系树脂的分子结构中具有高键能的碳-氟键，由于碳链外面有氟原子形成的屏蔽效应,因此Teflon具有优异的耐药品性；膜ETFE（乙烯―四氟乙烯共聚物）具有很好的物理化学性能，它是一种既具有PTFE的优异性能，又具有聚乙烯易热塑加工且价格较低的高级材料，这种膜具有平整度极强、单面活性处理水平高的特点。总之，氟化聚合物优异的材料特性，让它在隔离药品方面显出关阔的应用，但是它的极低的表面能使之成为最难粘合的聚合物。 所以对材料表面处理技术的研究就显得特别重要，这是一种能使氟化聚合物强有力地附着于高分子弹性体表面的技术。

    贴膜技术的优点是：热合工艺不使用任何有机溶剂及粘接剂，所以无任何化学残留物；与药物直接接触的薄膜没有作表面处理，极小的表面张力可以减少对药物的吸附；薄膜的致密性好，可以保证良好的屏蔽性能及与药物的稳定性；缺点是：易出现膜材粘附力不强，膜易脱落，膜材弹性差，覆膜胶塞硬度较大，易出现自密封差、针刺性能差等问题，同时价格也较贵。

    贴膜技术工艺又可分为三种：
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    A.一次成型法制备全覆膜胶塞，工艺如下：
    1）、膜表面活化处理（化学或物理方法，一般是单面处理）
) V5 v$ H+ X" T7 G& g    2）、胶片上覆膜（将膜材活化的表面贴在未硫化的混炼胶片上）
! x$ M" J+ B' P    3）、真空模压硫化成型
    4）、成型胶塞（可为颈部及密封面覆膜，也可为颈、冠全覆膜）
/ Q1 d2 Q2 r/ f9 [4 m# i4 B    5）、冲切
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    B.二次成型法制备覆膜胶塞，工艺如下：
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    1）、膜表面活性化处理（化学，物理）
( p% T% S9 C$ ]- Z" f& A    2）、混炼胶片上覆膜
. h$ U; U6 X- a2 i; Z. [    3）、真空模压硫化成型
    4）、颈部成型
1 `2 ]* [- f+ B6 e9 i) p& D* ]    5）、颈部冲切
" U3 \) |* m1 g) d% a5 C    6）、颈部和冠部硫化粘接成型
  I! E0 w5 S$ T  U# R9 }1 n* y% W    7）、颈部覆膜成型胶塞
& X6 k4 s  j/ S# u7 m; m% W    8）、冲切
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7 X9 }" H( B$ Z1 s" F+ }    C.粘接成型的覆膜胶塞，此种工艺是先将胶塞生产出来，在胶塞表面涂上一层粘合剂，同时将薄膜压制成胶塞形状，并贴在胶塞上压紧固化即可。此技术的关键在于粘合剂的选择和如何涂均匀上，否则会出现起皮或薄膜脱落，影响使用。

( ~0 X) R3 |5 q; r- N4 H2、浸涂、喷涂和刷涂技术

7 z$ J3 Q% I* i3 |5 w    该技术所用膜材通常是聚二甲基硅氧烷膜，它是一种具有适当分子量、生物惰性很好的交联二甲基硅油；丁基瓶塞经涂膜后自然的就阻止了药品的吸附扩散，为药品的质量提供了保证；同时，涂膜丁基胶塞表面非常光滑，在清洗和使用过程将不需进行硅化，直接进行消毒灭菌即可使用，可减少因硅化不均匀而引起的硅油微粒问题。
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    这种技术的优点是：工艺路线相对简单，成本较低，具有较强的市场推广价值，市场竞争力强。缺点是：一般的涂膜工艺存在较为明显的缺陷是若工艺操作技能差，在丁基胶塞的垂直和斜面部位容易产生流挂和轻微的膜厚不均现象。
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1 m4 F1 R" g# z) ]    这种技术通常的工艺路线是： 硫化胶片活性处理→ 硫化胶片接枝处理→涂膜工艺→室温固化→ 高温固化→ 冷却后固化

3、真空覆膜工艺
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3 F( v! C; v4 E$ I* ]0 M2 j7 T  W    这种工艺在丁基胶塞上采用的覆膜材料通常是聚对二甲苯膜（poly-parylene）, Parylene聚合物通常有三个品种：聚对二甲苯（Parylene N）、聚氯代对二甲苯（ Parylene C）和聚二氯代对二甲苯（Parylene D）。它们各自有不同的特点和优点。他们主要的不同有沉积速度、使用温度和介质损耗因子。Parylene聚合物是一种化学惰性好又具有良好生物相容性的高纯涂层材料，已经经过美国FDA认可，已广泛使用与各种医疗器材和包材上。
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    真空覆膜工艺技术的优点是：由于Parylene是一种独特的具有热后可塑性聚合体,Parylene涂层过程是在室温、真空状态下进行，因而，能够渗透并覆盖在需处理的物体上，成膜均匀一致、透明；因为是干态过程，无催化剂或有机溶剂存在，无流挂、流失等液体涂层常见的涂层缺陷，是真正的无针孔涂层膜, 可以防潮、防酸、防碱、防菌、抗风化、耐高温（使用温度高达275度）、抗严寒（零下200度）。

, B5 P/ \; d% F% M: K# x6 B    真空覆膜工艺技术的要求是：要选择使用专门的真空涂覆设备，确保设备性能符合工艺要求。
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    真空覆膜工艺的技术路线是：
Parylene沉积过程
对二甲苯          活性单体         聚对二甲苯
* x2 O* j* d1 ?2 u9 r5 T蒸发室     裂解室     沉积室    冷阱    真空泵

    Parylene沉积过程为第一步在约150℃温度下将固态原料对二甲苯进行蒸发，第二步是在680℃温度下将两个侧链碳碳链裂解生成稳定的活性单体，最后活性单体进入室温状态下的沉积室进行聚合沉积，瞬间吸附在基体上聚合成为聚对二甲苯薄膜。剩余的气体经冷阱捕集，以避免沉积物进入真空泵。
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二．丁基胶塞膜技术的发展趋势

    根据上述简介，结合目前国内外丁基胶塞膜技术的使用现状，获得具有良好成膜性能的丁基胶塞，具有如下发展趋势：
    1.膜的弹性和柔韧性要好，而且均匀一致。
1 g( T5 V( R' g  Z    2.膜材要具有良好生物稳定性和生物相容性，要经过严格的生物学测试，测试包括急性系统毒性测试皮下毒性测试。
    3.膜材和丁基胶塞成型结合后不易脱落，从而造成二次污染。
    4.膜材要具有良好的隔离性能，能有效阻止药液对丁基胶塞中的金属离子吸收。
    5.具有良好的润滑性，由于丁基胶塞在与药液的灌装过程中存在运动，良好的润滑性可保证丁基胶塞在输送轨道上高效走动，确保药厂的生产效率。
5 m) |" H* D  |    6.膜材要有良好的热稳定性和耐高温消毒性，因为丁基胶塞在不同的药液中要经过各种不同的灭菌消毒工艺，如高压湿热灭菌、干热灭菌、辐射射线灭菌等。
; c, E5 @7 A/ z$ F3 z; D- h% p    7.工艺简单安全高效，也是丁基胶塞膜技术发展中各位技术人员所追求的。
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* O# F9 k5 h/ B0 b; b, r: L三.小结
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    总之，丁基胶塞的膜技术发展在国内还是一个相对新生的事物，要批量生产国内广大药厂能够接受的覆膜丁基胶塞，还需要国内丁基胶塞厂家的关大技术人员不断探索优化的，寻找合适的膜材，找到简单快捷的工艺，从而批量生产出来满足药厂需求的覆膜丁基胶塞。

lianlian21

版主全能啊，服了！

kanhongwei

老大,跟定你了.