药用聚氯乙烯(PVC)硬片生产工艺

江南

药用聚氯乙烯(PVC)硬片生产工艺

- I( L0 [% `- X1 |0 O$ B+ J摘要：PVC药用片主要由聚氯乙烯(PVC)树脂添加一定的加工助剂，通过挤出、压延等加工方法，生产出来的符合药用要求的一种新颖包装材料。
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药品的铝塑料泡罩包装又称水包眼包装，英文名为“Press Through Package”，简称“PTP”包装。PTP包装是先将塑料薄片输送到电热器上使之软化，再将薄片置于模具内，然后从上模内向薄片充入压缩空气或在下模内抽真空，使薄片形成泡罩或空穴，成型后冷却，将药品置入泡罩内，药用铝箔涂有粘合剂的一面在生定的温度、压力、时间条件下与已装有药品的塑料薄片热封，形成泡罩包装。PTP包装材料包括药用铝箔、塑料硬片等，这一章主要介绍用于PTP包装的塑料硬片。
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8 ?, ~6 }; O: H! `PTP包装是由德国LAWSON MARDON SINGEN公司和BOSCH公司在20世纪50年代中期共同开发的。PTP包装的应用使药品的单件包装走上成功之路。      
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PTP包装具有很大的优点：首先给患者提供了一次剂量的药品包装，既方便又经济；其次PTP包装保护药品的性能好，生产效率高，成本低，贮存占有的空间小，重量轻，运输方便；再次就是安全性好，由于PTP包装上可以印上文字说明，发药者和服药者均可避免错药的发生。在我国，PTP铝塑包装的发展可追溯到20世纪80年代。85年以前，我国生产的药品片剂、胶囊都采用玻璃瓶或简单塑料袋包装，在使用上和药品保质期以及用药安全性方面带来许多问题。84年以后，国内由杭州塑料厂(杭州塑料工业有限公司前身)开发成功聚氯乙烯(PVC)药用包装硬片，使PTP铝塑包装——这一新颖的包装得到药厂的普遍欢迎，并迅速发展成为片剂、胶囊的主要包装形式。PTP铝塑泡罩包装中所用到的面层材料，最常见的是PVC药用片和以PVC药用片为基材涂覆或复合其它功能性高分子材料是金属材料而成的系列复合材料，这些材料主要是聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚三氟氯乙烯(PCTFE)、尼龙(PA)、聚乙烯(PE)、铝箔(AL)等等。复合材料结合了多种材料的性能，它不光具有PVC药用片的基本性能，还具有单一材料所没有的优异性能，比如：对水汽、氧气的优异阻隔性，良好的避光性、热封性，优良的热稳定性及加工性。它正在逐渐替代PVC药用片，并成为今后药品包装的发展方向之一。
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( j7 I1 `  j- I0 J/ Q　　近年来，国外相继开发了聚丙烯(PP)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等PTP铝塑料包装面层材料，虽然它们在某些方面相比PVC硬片有优势，但在加工性能、生产效率上远远不如PVC硬片，而且需要购置新设备，生产成本较高，因此它们没有得到广泛的应用，只是用于少量特殊药品的包装，占有比例很少。PVC硬片是最主要的PTP包装材料。这些材料品种的选择，药厂可根据包装材料专家的建议，并结合内置药品的性质和做相关的稳定性试验来最终确定。
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1 1 药用聚氯乙烯(PVC)硬片
$ e% T9 q5 G$ t7 `6 O) L5 pPVC药用片主要由聚氯乙烯(PVC)树脂添加一定的加工助剂，通过挤出、压延等加工方法，生产出来的符合药用要求的一种新颖包装材料。它独立地分离每颗药片、丸剂和胶囊，使之成为最小包装单位，使用药的准确性、安全性得到较大的提高，并且由于该加工方法简单，投资小，易成型加工等，使药厂的生产成本大幅茺下降，生产效率大大提高，进入90年代初期，几乎所有的药厂都愿意采用这种包装来生产药片，丸剂和胶囊，这种发展趋势到现在还有继续。PTP铝塑料包装成为越来越多的药厂和新建药厂推出的新药片、丸剂和胶囊时，首先的一种包装方式。国内PTP包装材料中PVC药用片占95％以上。PTP铝塑料包装国外的发展趋势目前也是以PVC材料为主，只不过现在又出现如PP、PET、PS等包装材料，但综合性能与PVC相比存在差距，取主要的是药品的包装外观感没有新形象。因此PTP铝塑包装所用的包装材料在国外主要还是以PVC材料为主，所占比例约在60％左右，其余绝大部分是复合包装材料，其它单一包装材料所占比例很小。增长率来看，复合包装材料的增长率是单一包装材料的3－4倍，因此，复合包装材料很快会成为PTP包装的主流。

% T% K3 u% l& V- {1 2　药用包装PVC系列复合材料
PVC药用包装系列复合片主要由PVC药用片与另外一种或几种新型高分子材料膜、片，通过挤出、复合、涂布等加工方法，生产出来的又一种符合药用包装要求的新颖组合材料。进入90年代用药的安全性越来越是到大家的重视。由于有些药品的成分易受到潮解、氧化，原有的PVC铝塑包装已不能满足这些药品的包装要求。以杭州塑料工业有限公司为龙头的药用包装材料生产厂根据国外药包材发展趋势，成功开发了以PVC药用片为基材，增加一些具有高阻隔性的高分子材料(如SOLVAY公司聚偏二氯乙烯PVDC)，它综合了PVC的刚性、成型好及PVDC对水汽、氧气、CO 2各种气味的极佳阻隔性，成为一种新颖的复合材料，能满足易潮解、易氧化药品，及部分中药保留香味的包装要求。同时，它仍然沿用了PTP铝塑包装型式，包装设备及工艺与PVC药包材完全一样。这一系列复合材料可以根据药品易受潮、氧化的程度来为药厂定制包装材料，成为更高一级的PTP包装型式。另外还有PVC/PE包装材料代替玻璃瓶来灌装液体和栓剂药品，使这一类药品的用药安全性得到了极大得提高。由于PTP包装所用的PVC及PVC系列复合材料直接接触药品，因此药厂在确定使用PVC系列材料包装药品后，要十分关注PVC生产厂家的卫生条件及卫生环境，必须要有与药品生产环境相一致的药包材生产环境。
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0 e- W. Q8 L9 F, K: I; X! e: e2　原料、配方

2 1　PVC药用片
PVC药用片的原料主要有PVC树脂、稳定剂、加工助剂、增强剂、润滑剂、增塑剂等。原料的选用不仅要考虑加工性和二次加工性(进行PTP包装)，还要考虑符合药品生产的卫生性，两者缺一不可。实际上PVC硬片中含有90％左右的PVC树脂，助剂只占很少一部分，具体成分如下：PVC树脂：88－92％稳定剂：1.5％增强剂：4.5％加工助剂：1－1.5％增塑剂：0－1％润滑剂：1.5－2％
- j( m* W" B/ F" e. ?, ?. H因此包材厂生产时要首先注重所选用的PVC树脂，必须是符合药用包装要求的，必须要建立控制程序对每批原料严格按药用要求给予控制。同时，由于助剂选用不当也会对PVC药用片内在品质带来影响，最终会危害到药品本身，因此助剂的选用也要符合药用的要求。所以药厂在确定包材厂提供PVC药用片前，必须进行稳定性和相容性试验，一旦确定应与包材厂协定不能随意改变PVC药用片的原料及配方。

2 2　PVC系列药用复合硬片的原料和配方

, q+ z; V* w3 o2 2 1　PVC系列药用复合硬片的原料：
PVC系列药用复合硬片的原料主要有PVC药用片、PVDC乳液或树脂、PE膜、胶粘剂等。原料的选用不仅要考虑加工性和二次加工性(进行PTP包装)，还要考虑符合药品生产的卫生性，两者缺一不可。一旦确定材料成分结构后，包材厂不能轻易改变而最终影响到药品品质。
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* A# i# X( J# I4 Z& D2 2 1 1　PVC药用片
必须是在符合药用包装材料生产要求的洁净厂房内生产的，并且获得SDA批准注册的产品，才能用于复合硬片的生产。
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2 2 1 2　PVDC
PVDC是一种高阻隔性的高分子材料，它的结构式：－[H 2－CCl2－] m－n－，X代表共聚基团。纯粹的PVDC是一种非常难加工的聚合物，因此它必须与其它基团共聚才能用于加工，不同的共聚基团产生性质不同、加工工艺各异的PVDC，通常共聚的基团有甲基丙烯酸酯类和氯乙烯。

, b0 _4 ]# I5 p: W& d药品作为一种特殊商品，对包装的要求日益苛刻，PVDC所具备的特殊物理性能越来越受到人们的关注，并越来越多地运用于药品的包装。这些特殊物理性能包括对氧气、水汽、二氧化碳、有机化合物优良的阻隔性能和化学稳定性。当越来越多的聚合物材料被加工出来用于药品包装时，但唯一只有PVDC同时具备了对水汽和氧气的高阻隔性能。事实上，许多聚合物材料本身具有对水汽较多的阻隔性能，在其之上涂复一层薄 PVDC将会极大地增强这种性能。除此而外，PVDC涂层还能阻隔氧气及其它所体并可保香。PVDC同时还具备耐酸、耐碱、耐油脂、耐溶剂、耐药品的性能，使其更加适合各种不同类型的药品包装，特别是一些易潮解、易氧化或含有化学活性物质以及需要保香或阻隔异味吸附的药品包装。
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目前国内用于药用包装材料生产的PVDC全部由国外进口，这些产品均获得美国FDA的认可，可以用于药品和食品的包装。国内已有厂家生产PVDC乳液，但质量与进口的相比尚有交大差距，主要表现在阻隔性、涂布均匀性、稳定性、卫生性等方面。由于PVC系列药用复合片有卫生方面的要求，因此选用的PVDC乳液的VDCM(偏二氯乙烯单体)含量必须小于3ppm。

2 2 1 3　PE膜
3 N# g0 B1 g9 ?/ P+ T! m& OPE膜的选用与PVC药用片一样，必须是在符合药用包装材料生产要求的洁净厂房内生产的，并且获得SDA批准注册的产品，才能用于复合硬片的生产。

5 T+ n& ?8 v1 |2 2 1 4　胶粘剂
目前复合硬片中使用的胶粘剂都是双组分聚氨酯胶粘剂，它由主剂和固化剂组成。主剂、固化剂和溶剂按一定比例混合均匀后用于生产。胶粘剂的好坏直接影响产品质量，目前国内主要采用进口胶粘剂。国外生产胶粘剂的厂家很多，如：德国汉高公司、美国莫顿公司等，这些产品均获得美国FDA的认可，可以用于药品和食品的包装。国内已有厂家生产双组分聚氨酯胶粘剂，但与国外产品相比质量尚有较大差距，主要表现在粘接强度、耐热性、卫生性、透明度、涂布均匀性等方面。

7 w, ~' Y9 @4 K6 c# H; H7 o" `+ r2 2 2　配方
PVC系列药用复合硬片主要由PVC药用片、PVDC、PE膜、胶粘剂等组成，实际上复合硬片中含有70－90％左右的PVC硬片，其它原料只占很少一部分，具体成分见表3略：
  Z# g" I! `& E" R0 ?+ u* d) m因此包材厂生产时要首先注重所选用的PVC硬片，必须是符合药用包装要求的，必须要建立控制程序对每批原料严格按药用要求给予控制。同时，由于PVDC等其它原料选用不当也会对PVC系列药用复合片内在品质带来影响，最终会危害到药品本身，因此原料的选用也要符合药用的要求。所以药厂在确定包材厂提供PVC系列药用复合片前，必须进行稳定性和相容性试验，一旦确定应与包材厂协定不能随意改变PVC系列药用复合片的原料及配方。

! R' T/ O8 B) N' p# m7 Q3　生产工艺规程

3 u5 d+ l  o$ Z! @3 1　PVC药用片工艺流程
PVC药用片生产工艺主要有压延法和挤出法。
压延法工艺流程：PVC树脂和助剂按配比加入高速搅拌釜中捏和，待温度升至100－120℃后卸冷入冷却搅拌釜中，冷却至50－80℃后卸入予混料中间槽，予混料经挤出机在120－180℃温度下予塑化成融熔胶块，再在二辊炼塑机上进一步塑化，完全塑化的融熔胶块通过带工输送机加入压延机成型，成型温度为190－210℃，引离辊将成型的片材从压延机最后一只辊筒剥离，片材再经冷却、收卷后，用分切机裁切成各种不同规格的产品。片材厚度是通过调节压延机辊筒间隙来实现的。
挤出法工艺流程：予混料配制的工艺与压延法一致，片材成型是经挤出机和模头挤出成型，再冷却、收卷，分切成各种不同规格的产品。片材厚度是通过调节模唇间隙来实现的。  
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/ L9 D7 l7 m3 ^0 w6 q9 P& m' k3 2　PVC/PE复合片工艺流程：
PVC/PE复合片的生产工艺是干式复合。胶粘剂配制：将主剂、固化剂和溶剂按配比加入不锈钢桶中用搅拌机混合均匀，然后加入到涂布头胶槽中。PVC硬片放卷后通过电晕处理机调整表面张力，在涂布头上涂上胶粘剂后，进入热风烘道将胶粘剂中所含溶剂烘干；PE膜放卷后通过电晕处理机调整表面张力，与涂布了胶粘剂的PVC硬片复合后冷却，收卷。复合好的料卷在50－60℃温度下熟化3－4天后，用分切机裁切成各种不同规格的产品。
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3 3　PVC/PVDC复合片工艺流程：
PVC/PVDC复合片的生产工艺是逆向凹版涂布。胶粘剂配制：将主剂、固化剂和溶剂按配比加入不锈钢桶中用搅拌机混合均匀，然后加入到涂布头胶槽中。PVC乳液配制：在PVDC乳液中加入润滑剂助剂搅拌后加入PVDC中间槽，用泵打入PVDC涂布头。PVC硬片放卷后通过电晕处理机调整表面张力，在涂布头上涂上胶粘剂后，进入热风烘道将胶粘剂中所含溶剂烘干，再经过PVDC布辊涂上PVDC后，进入热风烘道将PVDC中所含水分烘干，冷却后收卷，然后再多次涂布PVDC至达到要求的PVDC涂布量。涂布好的料卷在50－60℃温度下熟化3－4天后，用分切机裁切成各种不同规格的产品。  

, k4 b4 l6 f: @! e/ O& \& j3 4　PVC/PE/PVDC复合片工艺流程
PVC/PE/PVDC复合片的生产工艺其实是以上两个工艺的合成。
由于PVC药用片和PVC系列药用复合片属于直接接触药品非洗即用的药包材，因此上述工艺过程必须在与药厂相同的净环境条件下生产。国家药品监督管理局在2000年发布了21号令《直接接触药品的包装材料生产管理规范(药包材GMP)》，对此有明确规定，因此药用包装材料生产厂在硬件和软件上都要达到GMP的要求，这样才能保证产品质量，同时工艺质量管理的水平也直接影响到PVC药用片品质的稳定性，因此药厂在确定使用包材前，必须到包材厂全方位的审核和确认。
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4　主要设备、厂房要求
4 f* a7 s3 y9 A0 ]药用PVC硬片生产的主要设备有高速捏和机、挤出机、炼塑机、四辊压延机、分切机等。
药用复合硬片生产的主要设备有涂布机、分切机。PVC硬片生产从冷却定型工序开始和整个复合片生产厂房要求均为10万级洁净度。国外向类产品的厂房洁净度正在向10万级靠扰。
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5 J& N- ~) s3 K* Q2 |9 {9 Q5　产品标准
根据标准的系列检索，以上产品没有统一的国际标准。国际上通行做法是每个药厂根据所包药品的具体情况自定标准来规范所用的包装材料，同时又符合包装材料的一般性能要求，从目前所接触的国外药厂的标准来看大同小异，国内的外国独资或合资药厂都等同或等效采用了国外标准。国内有药用PVC硬片的国标，标准号为GB5663－1985。药用PVC系列复合片的行业标准正在制定中，现在指导和规范产品生产和销售的是杭州塑料工业有限公司的企业标准，这些标准的制订都参考了国外药厂的标准，绝大部分技术指标达到了国际先进水平，具体技术指标见表4。

6　适用范围以及包装灌封设备的影响：

) z8 e. t4 [' @6 ^1 E. d% z7　选择该类产品的注意事项和基本原则
  p5 ]3 P) Q; n( |8 O. K) d选择何种包材，主要由药品的性质(受潮、氧化、香味保留等)和保质期要求来决定。要注意这是一个非常慎重的选择，既要考虑药品的品质，又要考虑企业的发展和成本事宜，建议与有实力的包材厂或包材专家来共同确定包材选择。基本的选用原则：普通药品，对防潮性要求不高的可选用PVC药用片。对有防潮及抗氧化要求，或保质期要求较长的药品可选用PVC/PVDC或PVC/PE/PVDC复合片。口服液、栓剂药品可选用PVC/PE复合片。

选择包材的一般程序：
9 W- N7 T: d0 u& X; a1 首先确定采用PTP铝塑包装；
5 n9 B  f2 ^1 }2 根据药品的性质及保质期要求选择采用何种包材，具体可咨询包材厂技术专家，或进行材料选择试验，要充分考虑到设备的通用性，外观的新颖性，成本最低性；
1 s3 {  d5 _' O- t1 a4 S0 T, u3 进行上机试验，确定包材对设备的适用性和产品品质外观的满足性；
4 做好稳定性、相容性试验，每个药品都必须做，因为各自药厂的药品性质不一样；  
5 到包材厂进行环境，设备，工艺，质量等相关管理内容的审核；与包材厂共同确定包材的原料、配方和材料的结构，已及包材的产品标准，并最终签订协定。